がんの特徴

がん細胞のpH調節に重要なキー:Na+/H+ exchanger-1 (NHE-1)

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Na+/H+exchanger (NHE-1)とは何か?

Na+/H+exchanger (NHE-1)とは、Na+(ナトリウムイオン)とH+(水素イオン)を交換する輸送体のことです。つまり、細胞内に存在する酸であるH+を細胞外に排出し、代わりにNa+を細胞内に取り込む交換器の役割を果たしています。このNHEには1〜10まであり、多くの組織に発現し、がんの代謝にもっとも重要なものはNHE-1です。

がん細胞の特徴の一つとして、がん細胞内のアルカリ化、がん細胞外の酸性化が重要であることがわかっています。
詳細はこちらを参照 → http://dr-hamaguchi.com/2018/12/02/cancer-ph/

がん細胞では、成長・増殖する過程で糖分の代謝である解糖系でエネルギーを産生し、その際に乳酸という酸がつくられます。がん細胞内にたまったこの酸を細胞の外に放り出す必要があり、がん細胞にはそのためのポンプが発現し、活性化しています。そのポンプの中でもっとも大切なものが、NHE-1です。

NHE-1は、がん細胞で活性化している

正常細胞の場合は、細胞内のpHは6.9-7.1くらいで安定し、NHE1は静止しています。細胞内が酸性化したときだけNHE1は活性化して酸を排出し、細胞内のpHが一定範囲内に保たれるよう調整しています。

一方、がん細胞では細胞内のpHが7.2-7.7、つまりアルカリになるようNHE1が常に活性化しています。がんになる前の異常細胞、つまり、前がん細胞の状態から数年間にわたり局所で慢性的なpH上昇が先行していることも報告されています。

つまり、NHE-1の活性化はがん細胞にとって根本的な特徴であり、がんの発現から増殖、進行に関わっていると言えます。

下記は、乳がん細胞のNHE-1の活性度をみた図です。

Gatenby RA et al. Br J Cancer 2007; 97: 646-653. より引用

左のAの図はDCISと呼ばれる非浸潤がん(浸潤していない、おとなしいがん)、右のCの図は浸潤がんを示しています。Bの図はAとCの中間です。そして、赤い色素で染まった部分はNHE-1の発現を表しています。左のAでは、赤い色素は非常にうすくしか染まっていません。しかし、右のCでは真っ赤に染まっています。

つまり、乳がん細胞の悪性度が高くなるほど、NHE-1の活性度も上がっていることがわかります。

がん細胞のNHE-1をブロックする薬はまだない

NHE-1を抑制する物質はあります。アミロライド(amiloride)やカリポライド(cariporide)と呼ばれる薬理物質で、NHE-1の働きを調べるための基礎実験などで使われています。

しかし、がん治療のための薬剤としては、残念ながらまだ使えるものはありません。というのは、NHE-1はがん細胞だけでなく、正常細胞にも広く分布しています。

そのため、NHE-1を抑える薬というのは、危険な副作用の可能性が非常に高いのです。実際、治療薬の開発が行われていましたが、脳卒中の副作用により頓挫しています。がん細胞のNHE-1にだけ作用するような薬剤や、間接的にでもNHE-1の作用が抑えられるような方法が必要です。

参考文献)
Gatenby RA et al. Cellular adaptations to hypoxia and acidosis during somatic evolution of breast cancer. Br J Cancer 2007; 97: 646-653.
Cardone RA, Casavola V, Reshkin SJ. The role of disturbed pH dynamics and the Na+/H+ exchanger in metastasis. Nat Rev Cancer. 2005;5(10):786-95.
Neri D, etal.Nat Rev Drug Discovery2011;10:767–777.







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Dr. Hamaguchi(医師、医学博士)

  • 日本内科学会総合内科専門医
  • 日本呼吸器学会呼吸器専門医
  • 日本がん治療認定医機構がん治療認定医
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  • がんの炎症・代謝を考慮したがん治療やがんに関する情報についての発信をしています。

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